Pierwsza wiadomość o powietrzu w  Zamościu pochodzi z 1592, spowodowało one okresowy kryzys miasta. Podczas epidemii w 1604 Jan Zamoyski polecił zakupić kilka słoików driakwi. Później w Zamościu uśmierzono powietrze z końcem 1625. W 1630 na morową zarazę wymarło wielu ludzi w mieście i na przedmieściu (powietrze morowe w Zamościu coraz z lata bardziej sie w jesieni szerzyło i ponawiało). W Akademii zajęcia przerwano na czas od października do stycznia 1631.
Od VIII do XII 1653 w Zamościu na morowe powietrze miało umrzeć 500 osób (drudzy mówią, że 700 - J. Golliusz). Kronikarz ten pisał -  ach jak sprośnie i żałośnie lud był chowany na prostych go czymkolwiek przykrywszy noszono w nosidłach i w duł wykopawszy z szatami jako obrany chodził i kilku pospołu chowano. Mieszczanie wyjeżdżali do Biłgoraja i innych miejscowości. Plaga boska pochłaniała wielu ludzi aż do Bożego Narodzenia nie przestając. Akademia wznowiła studia 2 II 1653 (jeden z profesorów zmarł, inny wyjechał poza Zamość dla zrobienia doktoratu).
Gdy 3 X 1656 stwierdzono przypadek morowego powietrza, zamknięto kamienicę Taburtego (ul. Staszica 29) postawiono straże przy bramach, a niektórzy wyjechali z miasta. Latem 1657 przed powietrzem (3 miesiące) uciekał Bazyli Rudomicz z rodziną. Morowe powietrze pojawiło się 9 X 1661, ale nie na długo i niewiele osób zmarło, później wróciło z końcem lata 1662 (wg Rudomicza zmarło kilkanaście osób). Z uwagi na epidemię przerwano wykłady w Akademii z końcem 1704, następnie w okresie 24 X 1711 - 27 I 1712 (22 IX wypędzono Żydów).
Epidemia cholery nawiedziła oblężoną twierdzę wiosną 1831, na 2 m-ce wojskowy lazaret choleryczny z 5 lekarzami urządzono w obozie letnim na Nowej Osadzie (zmarłych żołnierzy chowano w grobach zbiorowych, układając 3 warstwy ciał w mundurach i zasypywanych wapnem). Po zarazie w 1831 przetrwało w kolegiacie epitafium zob.) 5-ciorga zmarłych wtedy Uszyńskich.
Epidemie cholery i czerwonki notowano w 1850, 1852 (16 VIII ogłosił o wybuchu cholery medyk lwowski), 1853 i 1855, gdy wynajęto dodatkowe pomieszczenia dla "cholerycznych". Wielka epidemia cholery nawiedziła miasto w 1856. Cholera najczęściej nawiedzała miasto, np. w VII 1867 powstał Komitet Choleryczny, dała znać o sobie w Zamościu w 1873, a w 1892 odgrodzono się kordonem od Janowic (wzmianka o zorganizowaniu szpitala epidemicznego w Janowicach w tym roku - zapewne prowizorycznego - zbiórce żywności). Były przypadki tyfusu (1893), na Nowym Mieście 40 dzieci zmarło na odrę (1898), a kilka ofiar zabrała czarna ospa (wiosna 1913). W 1912 chorych przetrzymywano ze względu na bezpieczeństwo w położonym za miastem baraku cholerycznym. W 1919 przy ratowaniu chorych na tyfus. zm. w Zamościu ks. Stefan Skrzetuski (wikary zamojski) i o. Ignacy Nipocki (jezuita).
Z 1936 pochodzi wiadomość o ostatniej większej epidemii tyfusu, potem czerwonki (osiedle przy ul. Żdanowskiej). Tyfus i gruźlica szerzyły się w l. 40. W 1942 przypadki tyfusu plamistego w więzieniu przybrały formę epidemii. W 1958 odnotowano 209 przypadku krztuśca, 193 odry, 60 płonicy, 48 płonicy, 15 duru brzusznego, 2 heine-medina, 1 czerwonki. W 1988 szpital opanowała salmonella (50 osób). Od czasu do czasu notowane były przypadki wścieklizny, np. w XII 1928, ostatnio 20 III 2001 na ul. Powiatowej, następny na Krasnobrodzkiej (koty).
13 III 2020 w przychodni przy Policji o 14.00 stwierdzono pierwszego pacjenta podejrzanego o zakażenie koronawirusem, w 2020 zmarło 81 osób, 2021 - 212.

  * "Gazeta Polska" z 1874 - Zamość nie był nawiedzonem przez cholerę, a to z tego powodu, że cholera wiedząc o strasznem błocie, nieporządku po domach i ulicach, i nieznośnem powietrzu, zlękła się i o kilka wiorst miasto nasze ominęła.
 * W 1892 pod grozą cholery w mieście zaczęto przestrzegać czystości, kwarantanny (uciekających tu z Lublina obowiązywała 5-8 dniowa kwarantanna), urządzono tanią kuchnię (herbata 2 kop., zupa z mięsem 3 kop.), zamknięto szkoły, a podróżnych z Rejowca nawet 3-krotnie odkażano karbolem.