Kościół franciszkanów jest największą i jedną z najwybitniejszych w Polsce budowli sakralnych XVII wieku, czy nawet najświetniejszych budowli w ogóle XVII-wiecznej Rzeczypospolitej. Ekspresyjne, niemal rzeźbiarskie opracowanie wszystkich zewnętrznych podziałów architektonicznych świątyni zamojskiej było wyjątkowe w tym czasie na terenie całej Rzeczypospolitej (A. Stankiewicz). Bazylikowy, o barokowym rozmachu i ekspresji, przewyższał rozmiarami Kolegiatę. Przyćmiewać miał ją też wspaniałością, pięknością murów i przyborów zewnętrznych. W II 1636 wydał przywilej fundacyjny, a kamień węgielny pod tę wspaniałą budowlę wzniesioną na chwałę Bożą i na ozdobę miasta położył 13 VI 1637 Tomasz Zamoyski, dodając w wezwaniu również świętych - Franciszka, Antoniego, Katarzynę i Barbarę. Kościół nawiązywał do rzymskiej architektury przełomu XVI i XVII w. mający swoją genezę w  bazylice św. Piotra w Watykanie oraz realizacjach lombardzkich tego czasu. Jego autorem był prawdopodobnie Constantino Tencalla.
Czynny był od 1655, lecz budowa trwała do 1662, gdy 2 X wieczorem odprawiono pierwsze nabożeństwo przy wielkim nowym ołtarzu. Sobiepan pospłacał długi zakonników i w testamencie przekazał 1000 zł. 12 III 1665 biskup Świrski poświęcił kościół i klasztor, a 22 IX 1671 obecnością swoją kościół zaszczycił król Michał z małżonką. W 1672 ucierpiał od pożaru.
W 1680-85 powstały olbrzymie, strzeliste szczyty obu fasad oryginalnie rozczłonkowanych pilastrami, dekorowanych płycinami, wolutami i sterczynami, proj. Jana Michała Linka. (wg E. Lorentz Jan Ignacy Delamars). Szczyt wsch. z wizerunkiem malarskim NMP można było w całej okazałości oglądać tylko z poza murów (idea tzw. "corona muralis" - opieka nad miastem). Autorstwo całej budowli przypisywano najpierw Janowi Jaroszewiczowi, Janowi Wolffowi (J. Miłobędzki), potem  historycy skłaniali się ku Andrzejowi Dell'Aqua, a nawet Giacomo Brianowi.
Płaskość i linearyzm podziałów kontrastuje z grubą dekoracją skoncentrowaną w częściach wieńczących, akcentujących piramidalną sylwetę fasad ciężkimi plastycznymi grzebieniami. Niespokojne linie szczytów, ich strzelistość miały nawiązywać też do form pełnego rozkwitu baroku hiszpańskiego (A. Klimek), lecz ich konkretne podobieństwo znajdujemy w brukselskim kościele jezuitów. Fasada zach. rozczłonkowaniem pilastrów wykazuje podobieństwo z kościołem św. Wincentego i Anastazji w Rzymie (tam kolumny). Odmiennie rozwiązano wsch. szczyt. Jednak dopiero praca A. Stankiewicza umieszcza kościół w rzymskiej architekturze wczesnobarokowej.
Kościół był kryty miedzią, boczne, kwadratowe kaplice wieńczyły kopuły (w 1808 dach główny blachą żelazną, boczne gontem, kopuły miedzią). Miał 22 okna, we wnętrzu (wys. blisko 30 m) miał na sklepieniach sztukaterie i malowidła, freski ścienne (sklepienia tak w kościele iako y w kaplicach sztukatorską robotą rżnięte y na nim obrazy malowane a kopuły w kaplicach także sztukatorską robotą złociste y malowane), które powstały w 1681-83 i biało-czarną marmurową posadzkę (2304 szt.). Ołtarze, kosztowną, trzykondygnacyjna, o 3 wieżach ambonę podtrzymywaną przez syreny snycerskiej roboty i głowę nieokreślonej statuy, konfesjonał, rzeźby do ławek, ram i innych "robił" snycerz Stanisław. Nad portalem był łac. napis: Nad Domem Twoim, Panie, czuwa Twa Opatrzność. Uroczystej konsekracji dokonał 4 IX 1689 bp Jacek Święcicki (główny i w bocznych kaplicach).
Kościół posiadał:
- ołtarz główny gdański, pięknej snycerskiej roboty z 5 obrazami (w środku, wielki, owalny - Zwiastowanie) oraz krucyfiks rżnięty w ramie robotą rycerską i pozłocony;
- dwa wielkie ołtarze w kaplicach św. Franciszka Serafickiego (płn.) i św. Antoniego Padewskiego (płd.), w XVIII w. zastąpione nowymi - każdy 4 kolumny i 6 białych rzeźb świętych),
- dwa mniejsze (Pasji Jezusa i św. Józefa de Carpentino)
- 6 małych ołtarzy przy filarach, m.in. maryjne: MB Anielskiej i MB Niepokalanej (też MB Szkaplerznej) oraz św. Anny i św. Walentego (szewców), św. Barbary. Kaplicą szczególnego rodzaju był ufundowany w 1647 popularny  w tamtym czasie Domek Loretański w nawie głównej, z tej przyczyny już w 1683 rozebrany. 
Była w kościele dużych rozmiarów Statua Chrystusa i dwa powiązane ideowo wielkie cykle dekoracyjne: 12 drewnianych polichromowanych figur na osiach filarów i belkowaniu w nawie głównej (Kolegium Apostolskie) oraz - 15 wielkich obrazów z życia NMP, które malował Jacek Chylicki. Były kosztowne sprzęty (baldachim procesyjny miał aż 38 grzywien wagi czystego srebra),  nagrobki (m.in. marmurowy bpa Mikołaja Wyżyckiego. Nad oboma zakrystiami znajdowało się mieszkanie i biblioteka.
W 1662 odbył się tu pogrzeb zm. w Zamościu Stanisława Sarbiewskiego starosty grabowieckiego (w 1647 darował wieś zaborce). Przy kościele istniało bractwo Szkaplerza Św.
Przy końcu XVIII w. wyceniony został na prawie 320 tys. złp. Kościołem zachwycił się cesarz Józef II i dzięki temu w ślad za usunięciem zakonników, nie zlicytowano jego wyposażenia. Po zamknięciu kościoła w 1808 pewien czas był tu magazyn słomy i siana, potem przez parę lat stał opuszczony i zdewastowany. Na mocy dekretu króla saskiego niektóre sprzęty kościelne rozdano okolicznym klasztorom franciszkańskim. W 1813 przetopiono 159 funtów sreber na monety.
W 1819 kościół (rok wcześniej określany jako w złym stanie dawniej magazyn owsa) przejęło wojsko na magazyn artylerii, miał 22 okna, zupełnie spróchniały chór, po 1152 posadzki marmurowej i kamiennej, zachowanych 6 małych i 2 większe ołtarze oraz wielki mniej zdezelowany główny, z wieloma obrazami i figurami. Pozostawiono je do dyspozycji ordynata. 16 obrazów i statuę zabrali franciszkanie do Górecka. Wiele przedmiotów trafiło do nowego kościoła w Wielączy, kaplicy w Klemensowie oraz cerkwi w Siedliskach, Miączynie i Szczebrzeszynie.
Obecnie z kościoła franciszkańskiego w Wielączy znajdują się 2 figury, w Bukowinie 4 obrazy, m.in. ze słynnym widokiem Zamościa, znanym jako "Bukowiński obraz", w Komarowie wielki drewniany krucyfiks, w katedrze lawaterz, a 6 obrazów Chylickiego obecnie są własnością Marcina Zamoyskiego (pięć w  depozycie muzeum).
Na przełomie 1820/1821 czyszczono lochy kościoła. Z przekazów archiwalnych wiadomo, że większość zabytkowego wyposażenia kościoła, pozostająca w kościele, została komisyjnie spalona w 1841, głównie z uwagi na zły stan techniczny. Przed spaleniem ocalało kilka obrazów sprzętów liturgicznych. W 1821 we wnętrzu powstała druga kondygnacja, obniżono dach. Bezskutecznie próbowano umieścić tu kościół szkolny (z usuniętą z Zamościa szkołą), potem garnizonowy. Urządzono jednak koszary artylerii. Wiosną 1839 ogłoszono przetarg na wybudowanie w koszarach przerobionych z franciszkańskiego kościoła kuchni, kloaki i potrzebnych pomieszczeń dla żołnierzy familijnych kosztem 57.852 zł.
Kościół otaczały legendy, opowieści o dziwnych zdarzeniach. Przez długie lata nad miastem górowały nadal wspaniałe szczyty kościelne z zagnieżdżonym na dachu od niepamiętnych lat bocianem. W 1895 utrącono szczyty i obniżono cały gmach - ostatecznie zburzono sklepienie, a nawę główną podzielono na 3 kondygnacje (z rozbiórkowego drewna modrzewiowego powstał dom Kabasów przy ul. Partyzantów). Z chwilą rozpoczęcia rozbiórki szczytów spadli z dachu dwaj robotnicy ponosząc śmierć na miejscu. Powstał obecny wystrój fasad, m.in. tympanon z orłem carskim i girlandami (w 1986 usunięte) oraz szerokie schody. Przed I wojną o urządzenie cerkwi zabiegał protojerej Piotr Gapanowicz z parafii św. Mikołaja.
Po opuszczeniu przez Rosjan, stał się siedliskiem włóczęgów i wygnańców wojennych, a 13 X 1918 został przejęty przez manifestantów z Maciejem Ratajem na czele, zob. Niepodległość 1918. Koszary mieściły się tu jeszcze do 1920. Później wnętrza adaptowano na Dom Sejmikowy i jeszcze w trakcie robót, 2 XII 1923 otwarto salę widowiskową, potem kino (władze kościelne chciały przekazać obiekt salezjanom). Na piętrze czynny był Klub Urzędniczy (podczas okupacji od V 1942 Soldatenheim), a przez pewien czas także muzeum, Kasa Komunalna, a po ostatniej wojnie Liceum Sztuk Plastycznych i m.in. Gospoda u Artystów (w 1947 krotko bursa). Pomieszczenie na II p. zwane było "gołębnikiem".
W 1988-89 odnowiono elewacje i portal (proj. W. Bentkowski), w maju 1993  Marcin Zamoyski wręczył akt ugody prymasowi Glempowi, a 31 I 1994 miał miejsce ostatni seans i po blisko dwu wiekach franciszkanie 25 III 1994 o 18-tej znowu odprawili tu mszę św. 19-20 IX 1995 "goszczono" relikwie św. Antoniego z Padwy, w 800-lecie jego urodzin. W V 2006 kościół opuściła także szkoła. Zburzono ściany, podłogi, balkony. Zachowały się arkady międzynawowe i sklepienia w bocznych nawach, pilastry korynckie w elewacjach, okazały portal. Kościół otrzymał z Warszawy obrazy: Wizję św. Antoniego i Stygmatyzację św. Franciszka oraz Chrystusa w Ogrójcu (mal. Antoni Bodak z Zamościa). 5 XI 2017 odbyła się ostatnia msza św. przed rewitalizacją.
W wyniku przeprowadzonej w 2018-2021 wg proj. arch. S. Ćwierza odbudowy kościół o dł. 55,2 m, szer. 29,3 m uzyskał wertykalne wymiary: wysokość frontonów - 37,3 m, kalenicy 31,4 m, nawy głównej 22,7 m. Wiernie odtworzono zewnętrzny i wewnętrzny detal. Nie zachowały się polichromie ze scenami iluzjonistycznymi, a na podstawie zachowanych XVII-wiecznych zacheuszek (najstarsza z motywem krzyża maltańskiego), zrekonstruowano je w innych miejscach. Inne resztki malowideł zw północnej nawie ze względu na fragmentaryczność i brak źródeł do odtworzenia pozostawiono bez uzupełnień (m.in. postać króla). Było to przedsięwzięcie konserwatorskie na nieporównywalną w kraju skalę.
3 VII 2021 do kościoła uroczyście wniesiono Najśw. Sakrament, a następnego dnia o 6.30 odprawiono mszę św. 31 VII odbył się pierwszy koncert (M. Greszta) na wykonanych w Wołominie 33-głosowych organach (ok. 3 tys. piszczałek). Wraz kościołem zrewitalizowano jego otoczenie. Podziemia franciszkańskie, Dzwonnica franciszkańska.


 * Ta olbrzymia bazylika była jedną z okazalszych i oryginalniejszych polskich budowli wieku XVII. (A. Miłobędzki Zarys dziejów architektury w Polsce, 1978). Na autorstwo Constantino Tencalli, wskazuje ewidentnie rzymska w wyrazie świątynia, zbieżność z artykulacją bazyliki św. Piotra, szlachetne, monumentalne, linearne formy architektury, zastosowane rozwiązania architektoniczne (A. Stankiewicz).
 * Chwalebny jest zamiar Deputacji zwrócić ten gmach na Chwałę Bożą. Potrzebuje on zewnątrz nie małej reperacyi osobliwie w dachach, które blachą częścią miedziane, częścią są żelazną pokryte, w czasie attaku fortecy uszkodzone zostały, galerya zaś  ze wschodami z ciosowego kamienia zupełnie jest rozebraną. Wewnątrz z przyczyny  składów wojskowych  i magazynu żywności, ołtarze. obrazy, ławki, spowiednie, organy etc uszkodzone zostały i posadzka z pośrodka kościoła w zniszczonej części przez różne osoby rozebrana. (Bp Skarszewski 21 I 1820)
 * Przetarg 27 III 1839 ogłoszono przetarg na wybud.  w koszarach d. kościoła franciszkańska – kuchni, kloaki i pomieszczeń potrzebnych dla żołnierzy familijnych za 57.852 zł.
 * Z pięknego kościoła, barbarzyńską ręką austryacką na koszary przerobionego, strzelista architektura zdaje się mimo wszystko kolumnami swojemi dążyć ku górze, choć odcięta niemiłosiernie od swoich szczytów wyniosłych, żałosnym do nas przemawia kalectwem. ("Tygodnik Ilustrowany" 1912 nr 1)
 * W 1849 w słynnym wydawnictwie F. M. Sobieszczańskiego w Lublinie wymieniano monstrancję wysoką na przeszło ok. 2 łokcie (ok. 120 cm) ze srebra, pozłacano i gęsto wysadzaną drogimi kamieniami. która niegdyś była własnością o.o. Franciszkanów z Zamościa, czego dowodzi herb Jelita i ręce  na krzyż złożone pod samą koroną nad promieniami umieszczony. Monstrancja odnaleziona w podziemiach (1827) darowana została do kościoła katedralnego w Lublinie z woli ówczesnego
W. K. Konstantego wodza wojsk polskich
 * 2 grudnia po raz pierwszy podwoje gmachu pofranciszkańskiego, te mury dotąd milczące i martwe odżyły, zalśniły światłem elektrycznym, zadrgały gwarem, tłumem chociaż jeszcze prace remontowe nie ukończone. To komitet budowy się zgodził na odstąpienie sali na koncert, aby poprzeć szlachetny cel Tygodnia Akademickiego, aby społeczeństwo zapoznać ze stanem robót i zachęcić do ofiar. ("Ziemia Zamojska" 1923)
 * Wg "Krakauer Zeitung" z 14 V 1942 - stary klasztor franciszkanów przemieniony na dom żołnierza i kinematograf.
 * Ryszard Owczarek, uczeń PLSP w 1963-66 (FB) - PLSP mieściło się w dawnym kościele. W nawie głównej  było kino. Nawy boczne przystosowano do sal lekcyjnych, auli, sali gimnastycznej, pomieszczeń dla nauczycieli, pracowni malarskiej i rzeźbiarskiej. Było przestronno.
 * Współcześnie pojawiają się hipotezy o powstaniu kościoła wzniesionym na ...podziemiach (magazynach) giełdy towarowej, które stały się podkościelnym kryptami.