Szpital powstał w 1886 (Szpital św. Mikołaja). Po II wojnie znowu był szpitalem powiatowym. W 1953 szpital zakwalifikowano do typu wyższego - specjalistycznego (w 1956 1/3 pacjentów z sąsiednich powiatów), od 1957 miejskim, od 1976 Wojewódzkim Szpitalem Zespolonym, od 5 V 1998 Samodzielnym Publicznym WSZ, od 2000 Samodzielnym Publicznym Zespołem Zakładów Opieki Zdrowotnej. W 1945 otrzymał im. Jerzego Gromkowskiego, "nie przyjęło się", chociaż sporadycznie pojawiał się na pieczęci (do 1965, później jego imię otrzymał  szpital w Oświęcimiu).
1945 posiadał oddziały: wewnętrzny (40 m.), chirurgiczny (50), położniczy (20), zakaźny (40), ponadto w pawilonie II oddział wojskowy (50). Później przybył oddział gruźliczy i dziecięcy (w 1949 - 6 oddziałów), 1950 otwarto  okulistykę, a po rozbudowie budynku kancelarii laryngologię (I p., okulistyka na II p.). W 1955 były oddziały: wewnętrzny (65), chirurgiczny (59), dziecięcy (40), gruźliczy, laryngologiczny i okulistyczny (po 20), położniczo-ginekologiczny i zakaźny (po 30), za cały rok 83.450 osobodni. W 1958 zwiększył się o 10 łóżek oddział gruźliczy. W 1960 nie było już zakaźnego, natomiast przybył drugi wewnętrzny i noworodków, a gruźliczy powiększono do 35 miejsc (barak), w którym leczono się 251 dorosłych. W l. 60-tych oddz. wewnętrzny kobiecy był na górze (potem krwiodawstwo) a męski na dole (później pulmonologia, ob. hematologia). W 1979 powstała chirurgia "B", w 1980 przekształcona w urologię (I-szy ord. Czesław Zieliński (od 1992 Zdzisław Aleksandrowicz) z 16 łóżkami (1997 - 240 zabiegów operacyjnych).
W  1954 nadbudowano II piętra późniejszej laryngologii W 1960-61 zbudowano kuchnię (stara miała 85 lat obsługiwała 330 osób) i pralnię (stara 6x4 m). Powstały kolejne obiekty, w 1973-82 dwa duże pawilony (proj. Janusz Makowiecki), laboratorium  (1977), ponadto mniejsze obiekty, również przebudowywane i nadbudowywane. Był również poniemiecki barak drewniany z 1943, przez 30 lat oddział zakaźny, potem gruźliczy.
Z pocz. l. 60. pojawiły się łóżka ortopedyczne (wprowadzono operacje ortopedyczne), w 1973 po raz pierwszy wyodrębniono 4 łóżka intensywnego nadzoru kardiologicznego. Szpital wzbogacał się kolejno o salę intensywnej terapii (1976), echokardiograf (1986), sztuczną nerkę, ultrasonograf i gastrofiberoskop (1988), elektroencefalograf (1993), od 1987 czynna była poradnia onkologiczna. W 1990 szpital posiadał 4 sale operacyjne (1955 - 1), wykonując m.in. skomplikowane zabiegi w obrębie klatki piersiowej.
24 VIII 1977 zamknięto oddział gruźlicy i chorób płuc (chorych przewieziono do Hrubieszowa), który wrócił w 1981 jako pulmonologia (w najstarszym budynku 51 łóżek - 7 lekarzy, w tym 6 z II st. specj., wysokiej klasy sprzęt), w 1995 rocznie 1,3 tys. pacjentów. Oddziałowi nadano imię dr Stanisława Kuleszy. W tym roku szpital ufundował przed budynkiem ławeczkę z tabliczką imienia doktora.
W 1984, 1986 i 1991 szpital miał najniższy w Polsce wskaźnik umieralności niemowląt. W 1994 na oddziale ginekologiczno-położniczym wprowadzono system "rooming in" (matka razem z dzieckiem), w 1995 odebrano 1786 porodów (31 łóżek), w 1999 uruchomiono salę porodów rodzinnych, a w XI 2002 porody w wannie. Na chirurgii w trudnych warunkach przeprowadzano ponad 1500 zabiegów rocznie (1994). Na okulistyce od 1995 był laser do zabiegów okulistycznych, rok później wykonywano tam miesięcznie 60 zabiegów chirurgicznych (7 lekarzy, 13 pielęgniarek, 23 łóżka).
W 1945 leczono 2395 pacjentów, 1955 - 7119, 1956 - 6885, 1958 - 7814, 1959 - 8239. w tym 233 z poza powiatu (1231 porodów, 891 operacji dużych, 1093 prześwietleń, 24.031 analiz), 1965 - 9688 tj. 94.502 osobodni, 1966 - 10003, 1967 - 9355 (w tym 1475 dzieci), 1969 - 9213 (1053 porodów, 1618 operacji, 5277 prześwietleń, 194.338 analiz). W 1993 hospitalizowano 17.202 pacjentów (z braku miejsc nie przyjęto 8673 osób), 1972 - 8985, 1998 - ponad 18 tys. (spoza Zamościa 1400). Oddziały w 1995: interna I - III, pulmonologia, gruźliczy, chirurgia I - II, intensywnej opieki chirurgicznej, urazowo-ortopedyczny, urologia, laryngologia, okulistyka, ginekologia, położniczy, dziecięcy. Od 1955 przy szpitalu istnieje laboratorium.
Od 1998 wydzielano ze struktury podległe jednostki miejskie i terenowe, a następnie przeniesiono do szpitala "papieskiego" 6 oddziałów: okulistykę, laryngologię, laryngologię, chirurgię oraz dwa. dublujące (ginekol.-położniczy i wewnętrzny). W 2000 powstał oddział opieki paliatywnej (ord. Anna Kaczurba) i zakład opiekuńczo-leczniczy. W IX 2004 zadłużony szpital znalazł się w likwidacji, a Rada Miejska z 2004 przekształciła go w szpital niepubliczny - 100% udziałów miasto.
Miejsca: 1946 - 220, 1955 - 266, 1957 - 296 (wewn. 65, chirurg. 59, dziec. 42, ginekol. i położn. 45, zakaźny 30, gruźliczy 30, laryngol. 20. okulist. 20), 1960 - 296, 1965 - 324 (wewn. 69, chirurg. 68, dziec. 42, ginekol. i położn. 30, zakaźny 30, gruźliczy 30, laryngol. 20), 1970 - 324, 1985 - 410, 1989 - 412, 1991 - 408, 2000 - 240. W poł. l. 60. było 25 łóżeczek dla noworodków.
Zatrudnienie: 1945 - 70, 1950 - 117, 1959 - 190, 1963 - 194, 1969 - 230, w tym 26 lekarzy, 61 pielęgniarek, 13 położnych, 16 asystentek pielęgn., 5 techników, 54 personelu niższego i 55 prac. gospod.-adm., 1990 - ok. 400, 2001 - 750, 2004 - ok. 500, 2006 - 349.
Lekarze: 1945 - 6, 1950 - 9, 1953 - 15, 1955 - 20, 1958 - 27, 1959 - 25, 1963 - 39, 1965 - 38 (w tym 9 specjalistów), 2000 - 60. Pielęgniarki: 1955 - 60 (w tym 4 akuszerki), 1959 - 61, 1965 - 85, 2000 - 250.
Długoletnimi dyrektorami szpitala był Tadeusz Onyszkiewicz (1946-72). Od 1972 kierowali szpitalem kolejno: 1972-73 Leon Bańczerowski (dyr. ZOZ), 1973-75 Henryk Kossowski, 1975-78 Marian Choma, 1978-1981 Stanisław Modrzewski, 1981-82 Wiesław Mietlicki, 1983-86 Jerzy Nowak, 1986-88 M. Choma, 1988-1991 H. Kossowski, 1991-93 Wojciech Wojciechowski, 1993-94 St. Modrzewski, 1994-96 Andrzej Mielcarek, 1996-97 H. Kossowski, 1998-2002 W. Wojciechowski, 2002-2003 Waldemar Węgrzyn, 2003-2004 Tomasz Anasiewicz, prezesi 2004-2011 Krzysztof Tuczapski, 2011-2022 Mariusz Paszko, od 2022 Damian Miechowicz - też Lekarze.

 * Szpital w 1950 - lekarze 9. pielęgniarki 17, akuszerki 4, sanitariusze i salowe 48, kier. kuchni 1, kucharka i 4 pomoce, laborantka, praczki 8, odźwierny 2, ślusarz, szofer, woźnica 2, prasowaczka, chlewna (oraz ,,,lewistka? i kraryń...?).
 * Ordynatorzy w 1952 - S. Kulesza, S. Branicki, K. Krawczyk, J. Mandybur, E. Przybyłowska, J. Cieślak, R. Cioch, H. Skotnicki.
 * W szpitalu hospitalizowano w 1990 - 19.393 osoby, najwięcej chirurgia 2487, wewnętrzny 2375, położniczy 2218, pozostałe - laryngologia 1129, dziecięcy 996, gruźliczy 835, urologiczny 572, okulistyczny 553, ponadto w stacji dializ 2104, OIOM 151. Osobodni 123.170, łóżko zajęte w ciągu roku 298,2 dnia, średni pobyt 8,6 dnia.
 * W 1959 szpital przejął  8239 chorych (88.423 dni), w tym wydział wewnętrzny 1672 (65 łóżek), chirurgia 1322 (59), dziecięcy 943 (42), położniczy 2029 (30), zakaźny 871 (30), gruźliczy 228 (30), laryngologia 638 (20, operacji 179), oczny  536 (20, operacji 179). Zmarły 194 osoby.
 * Szpital w 1965 wg Rocznika Statystycznego - łóżek 324, przyjęci 9481, leczeni 9688, osobodni 94.502, wypisani 9244, zmarli 224, chorych na łóżko 30, przec. pobyt 10 dni, przec. wykorzystanie łóżka 292 dni, liczba łóżek na lekarza 8,5, na pielęgniarkę 3,7.
 * W 1966 chorych w oddziale wewnętrznym 2055 (zm. 129), dziecięcym  681 (20), chirurgicznym 2280 (31), położniczo-ginekologicznym 2795 (3), laryngologicznym 731 (-), okulistycznym 751 (-), gruźliczym 175 (27), zakaźnym 613 (14). Przeprowadzono operacji i zabiegów 4192, operacji chirurgicznych operacji ocznych 148, laryngologicznych 117, zabiegów ginekol. 672, założono gipsów 590, zużyto 142 litry krwi, przyjęto porodów 1231,
 * Ordynatorzy w 1992 - dr Józef Szymański (interna), dr Stanisław Słupczyński (ginekolog.-położniczy), Halina Żugaj-Smyk (noworodki), Irena Kucharska (pediatria), dr Leon Bańczerowski (laryngologia), Stanisław Modrzewski (pulmonologia), Stanisława Igras (okulistyka, p.o.), Edmund Jasiński (chirurgia), Czesław Zieliński (urologia)
 * Ordynatorzy, oddziały, miejsca w 1999 - Józef Szymański (wewnętrzny, 61 łóżek), Stanisław Modrzejewski (gruźliczy i chorób płuc, 50), Irena Kucharska (pediatryczny, 46), Bogdan Szymański (urazowo-ortopedyczny, 26), Jolanta Węgrzyn (położniczy, 20), Waldemar Węgrzyn (chirurgii dziec. 15).
 * 25  X 1983 do szpitala przyjęto 36 osób, wypisano 19 osób, 1 osoba na oddziale wewnętrznym zmarła,
 * W 1985 w szpitalu najwięcej leczonych: I. nowotwory (15% umieralność), II. krążenie (55%), III. wypadki i zatrucia.
 * 1 I 2000 SPWSZZ przekształcono w Samodzielny Publiczny Zespół Zakładów Opieki Zdrowotnej, z którego wyłączono rejon. przychodnie nr 1, 3, 4, gminne i wiejskie ośrodki, punkty felczerskie, też Poradnię Dziecięcą przy Hrubieszowskiej, Wojew. Przychodnię Stomatologiczną i Poradnię Protetyczną.
 * W 2022 zamieniono miejscami oddziały pulmonologii (23 łóżka) i wewnętrzny (49 łóżek).