Ur. w Bieżuniu na Mazowszu, kolejnych imion Hieronim, Franciszek. Był synem Michała Zdzisława i Anny z Działyńskich. Kształcił się w Toruniu i Lwowie, następnie w Getyndze, Paryżu i Lipsku oraz w elitarnej szkole rycerskiej Legnicy. Przez 10 lat służył w wojsku saskim (pułkownik). Posiadał dużą wiedzę prawniczą i matematyczną. W 1757 został wojewodą inowrocławskim, także poczwórnie starostą. Zbliżył się do stronnictwa "Familii", z którego poparciem pełnił urząd marszałka Trybunału Koronnego.
W 1764 wygłosił słynną mowę sejmową zawierającą szeroki program reform ustrojowych społecznych i gospodarczych. Tego jeszcze roku król Stanisław August powierzył mu kanclerstwo koronne. Przez trzy lata aktywnie uczestniczył w życiu Rzeczypospolitej. Był bliskim doradcą króla. Przewodniczył powstałej Komisji Menniczej, zorganizował Komisję Dobrego Porządku. Utworzył pierwszą w kraju spółkę przemysłową (wyroby wełniane). Jako pierwszy w Polsce zamienił w swych dobrach pańszczyznę na czynsze (1765). Śmiałym i rozległym planom naprawy kraju stanęła na przeszkodzie konfederacja barska. Na znak sprzeciwu wobec naruszaniu suwerenności państwa złożył w 1767 pieczęć kanclerską i usunął się z życia politycznego. Pozostał jednak czołową postacią Rzeczypospolitej.
Brał udział w pracach Komisji Edukacji Narodowej. Na prośbę króla zajął się także opracowaniem zbioru praw sądowych, znanego jako Kodeks Zamoyskiego, którym jeszcze raz wystąpił z reformami politycznymi i społecznymi (druk w 1874). Gdy Sejm w 1780 odrzucił zbiór praw jako zbyt radykalny (m.in. z uwagi na poruszenie sprawy chłopskiej, intryga nuncjusza i ambasadora eosyjskiego), odebrał to jako osobistą klęskę i mimo proponowanej najwyższej godności senatorskiej (kasztelania krakowska), nie wziął już nawet udziału w pracach Sejmu Czteroletniego. W 1758 odznaczony orderem Orła Białego.
W 1769 poślubił Konstancję Czartoryską (wdowa po bratanku Klemensie), a w 4 lata później przeprowadził się z Magnuszewa do Zamościa (wcześniej mieszkał w Bieżuniu). Doszło do porozumienia pomiędzy braćmi i bezpotomny Jan Jakub w 1778 oddał mu ordynację. W trosce o jej całość wyjednał u rządu austriackiego potwierdzenie statutu. Otrzymał też przywilej cesarski na tytuł hrabiowski (1780), wywołując nieprzychylne sobie komentarze. W odpowiedzi ofiarował na potrzeby kraju 200 tys. zł.
Po latach zaniedbań zajął się sprawami administracji ordynackiej, m.in. wprowadzając w miasteczkach i wsiach samorządy. Osiedlił 90 rodzin niemieckich. W Akademii Zamojskiej zaprowadził nowe katedry i przyznał dodatkowe środki. Skutecznie wstawił się za skasowaną Kolegiatą i klasztorem franciszkanów, oraz Trybunałem Zamojskim. W angażował się w sprawy miasta interweniował we Lwowie. W Zamościu podejmował trzykrotnie cesarza Józefa II. Posiadał bogaty kilkutysięczny księgozbiór prawniczo-historyczno-polityczmy (potem Stanisława Zamoyskiego). Dwór jego był przystojny lecz skromny, nie było galonów na liberii.
Pod koniec życia ciężar interesów i gospodarki wzięła na siebie energiczna żona, którą darzył pełnym zaufaniem. On sam wybrał sobie spokojne i niekłopotliwe życie mędrca i filozofa. Jako człowiek niezwykłej prawowitości, cieszył się powszechną sympatią. Wzrostu był niewielkiego miernej i silnej postawy, twarzy poważnej powierzchownie surowej, zdobionej peruką z lokami. Pogodny, uprzejmy, dowcipny, lubił muzykę i sam ponoć grał na skrzypcach. Czytał bez okularów. Grywał z synami w piłkę i wolanta. Codziennie o wschodzie słońca wychodził ze służącym na przechadzkę za miasto ze swym ulubionym białym wyżłem. Po drodze napotykanym ubogim rozdawał srebrne monety. Przed śmiercią podróżował jeszcze z żoną do Włoch. Zm. w Zamościu.
Miał 7-ro dzieci: Jana (zm. w dzieciństwie), Aleksandra Augusta, Stanisława Kostkę, Michała (zm. w dz.), Andrzeja (zm. w dz.), Annę i Mariannę (zm. w dz.). Istnieje bogata literatura na temat jego działalności publicznej i koncepcji reformatorskich. Powstała jego biografia (R. Orłowski Między obowiązkiem obywatelskim a interesem własnym, Lublin 1974). Zachowało się kilka portretów, m.in. w zamojskim muzeum (mal. Franciszek Lampi, też Francuz Marteau). Znalazł się na słynnym obrazie Konstytucja 3 Maja Matejki. W 1997 medal z jego podobizną wydano w Kutnie (Właściciel i budowniczy Kutna 1742-1775).

 * Jędrzej Zamojski, jeden z najcnotliwszych w najzepsutszym wieku obywateli, po odrzuceniu przez sejm projektu jego do zbawiennych, ludzkością tchnących ustaw, usunął na usługach ojcyzny osiwiałą głowę, do tego przybytku poprzednika swojego. Już on wprzódy złożył urząd Kanclerza, z przyczyny, aby imienia swojego na zgubny, dla Polski traktacie nie położył; i w Zamościu trawiąc wyższym umysłem zapamiętałość i niewdzięczność ziomków, ubolewając nad przyszłemi losami narodu, wśród uszanowania nieskażonych obywateli i światłych mężów, pocieszał się w gronie wieśniaków mądrością i czystem sumieniem, zwracając na korzyść swoich włości te wszystkie życia prywatnego cnoty, które w publicznem już nieużytecznemi się stały. (K. Koźmian Ziemiaństwo polskie…)
 * Cesarza Austrii Józfa II podejmował w Zamościu z bratem ordynatem (przy pożegnaniu go, na odjezdnem, cesarz podszedł ku żegnającemu go ex-kanclerzowi) i świetnie przyjmował go w 1780 1786 jako ordynat.