Anestezjologii i Intensywnej Terapii, od 1998 (ordynator Marek Brzostowski) - jedyny w regionie nowoczesny, 7 łóżek, od 2012 - 13 łóżek intensywnej terapii, 8 sal operacyjnych. 2014 - 11 lekarzy i 60 pielęgniarek, rocznie 5 tys. znieczuleń.
Chirurgiczny, od 1998, później z Neurotraumatologią, ob. chirurgia ogólna i onkologiczna (ordynator do 2004 dr Zbigniew Waga, potem dr Krzysztof Kometa, ob. Jan Adamczyk), 40 łóżek. Stosowane najnowsze metody (endoskop, później także laparoskop), oddział specjalizuje się chirurgii gastroeterologicznej, w 2008  wykonano pierwszą mastektomię. W "Newsweeka" w 2002 - 12 m. w Polsce. W 2002 14 specjalistów II stopnia, 52 pielęgniarki, 3250 pacjentów, 1835 zabiegów (40% małoinwazyjne), 2014 -11 lekarzy i 29 pielęgniarek.
Chirurgii Naczyniowej, od 2007 (ordynator dr Marek Durakiewicz - przybył z Lublina), 16 łóżek, od 1998 na pododdziale rocznie operowanych 25 tętniaków aorty brzusznej, w 2005 po raz pierwszy wprowadzono protezę (stentgraf) do tętniaka aorty brzusznej.
Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych, od IV 2007, wcześniej od 1997 Wewnętrzny z onkologią kliniczną (ordynator Zbigniew Dudek zm. 2000, od 2001 Ryszard Piasecki, potem p.o. prof. Krzysztof Marczewski, od 2020 Jolanta Chodacka-Tukiendorf), 40 łóżek. Od 2005 specjalizuje się w leczeniu chorób gastrologicznych. 2014 - 10 lekarzy i 25 pielęgniarek, 34  łóżka. Od 2001 im. dr Z. Dudka.
Ginekologiczno-położniczy i Patologii Ciąży (pododdział), od 1999 (ordynator dr Stanisław Słupczyński, ob. Marek Adamczyk), cz. przeniesiony ze starego, (z drugim w Polsce, po warszawskiej klinice, skomputeryzowanym systemem nadzoru ciąży i porodu - pierwszy poród 13 I 1999, ob. są sale porodów rodzinnych i w wodzie. Od otwarcia rekord urodzeń w VII 2005 - 168 dzieci (86 chł., 82 dz.), wg wieku matek: 85 - 20-30 l., 55 - 30-40 l., 18 - pon. 20 l. W 2006 - 20 m wg "Newsweek" i 19 wg "Wprost". W 2007 w akcji "Rodzić po ludzku" II m. na Lubelszczyźnie (w następnym I m.). 2006 - 1600 porodów, obecnie co roku  1,3 - 1,5 tys. Łóżka:  ginekologia 25, patologia ciąży 15, położnictwo 28 oraz 26 łóżeczek dla noworodków. 2014 - 10 lekarzy i 45 położnych. W 2012 urodziły się tu trojaczki (dziewczynki, z Hubinka). W ciągu 25 lat przyszło na świat 28 tys. dzieci.
Neonatologii, od 16 IV 1999 początkowo Intensywnej Terapii i Patologii Noworodka, (ordynator Halina Żugaj-Smyk (1945-2021), od 2007 Irena Kowalik), najpierw 18 łóżek, w tym 5 stanowisk intensywnej terapii i 4 łóżka dla matki z dzieckiem, później 28 łóżek na położnictwie aseptycznym i 8 septycznym, z łóżkami intensywnej terapii (5) i patologii noworodka (9), obecnie 46, w tym 28 w systemie "matka z dzieckiem". Rocznie hospitalizuje ok. 300 dzieci. 2014 - 6 lekarzy, 12 położnych i 16 pielęgniarek. W 20-lecie zorganizowano krajową konferencję (2018).
Kardiologii z Pododdziałem Intensywnej Terapii Kardiologicznej, od 6 X 1994 (ordynator dr hab. Andrzej Kleinrok), najbardziej znany oddział zamojskiego szpitala (Kardiologia zamojska).
Laryngologiczny od V 1998 przeniesiona z ul. Peowiaków później z Chirurgią Twarzowo-Szczękową, (ordynator dr Krzysztof Polberg, ob. dr Jerzy Zawiślak), 29 łóżek. Nowością była kriochirurgia i laserochirurgia (m.in. rekonstrukcje twarzy po urazach, przeszczepy płatów skórno-mięśniowych). Wg "Wprost" w 2003 w leczeniu przewlekłego zapalenia krtani II m., leczenia całkowitej głuchoty IV m. w kraju! w 2006 oddział na 13 m. 2014 - 12 lekarzy i 21 pielęgniarek, 29 łóżek.
Nefrologii, Endokrynologii, Chorób Metabolicznych i Wewnętrznych ze Stacją Dializ (12 stanowisk), otwarty 1996 jako Wewnętrzny z Nefrologią (ordynator dr Andrzej Rączka) a następnie w 2001 wydzielony  z "wewnętrznego" Endokrynologiczno-nefrologiczny (ordynator dr A. Rączka, ob. prof. dr hab. Krzysztof Marczewski - pierwszy w dziejach Zamościa ordynator z tytułem profesora - miał aż 6 specjalizacji, od 2020 Dariusz Dębicki), 52  łóżka + 14 łóżek dializacyjnych. W 2014 w pełni pokrywano potrzeby dializacyjne pacjentów, a jako jedyny w Polsce obok Warszawy i Łodzi stosuje nerki jeżdżące do chorych. Oddział rocznie hospitalizuje 3,5 tys. chorych, i przyjmuje w poradni 17 tys. osób (2014). W 2023 po modernizacji otwarto stację dializ na 41 stanowisk.
Neurochirurgii, powstał w 2006 z pomocą lubelskiej kliniki, specjalność kliniczna, początkowo pododdział chirurgii - neurotraumatologia (pierwsza operacja w 1998), od 2007 p.o. ordynatora Adam Harasimiuk, przeprowadzane skomplikowane operacje kręgosłupów i guzów mózgu, jako jeden z pierwszych w kraju wszczepił protezę dysku szyjnego. 2014 - 4 lekarzy i 18 pielęgniarek, 16 łóżek.
Neurologiczny, od 20 XI 1995 (drugi po kardiologii), ob. z Pododdziałem Leczenia Udarów Mózgu (19 łóżek). (ordynator dr Stanisław Żelazny, 2002-2004 dr Andrzej Brodowski), od 2005 dr Ewa Wierzchowska-Cioch). W ciągu 5 lat wykonano ponad 500 operacji kręgosłupa (dotąd sztywne implanty). Jeden z 3 najlepszych specjalistycznych oddziałów w wojew. - kadra w sensie klinicznym i naukowym, w I-szej 20-tce w kraju (2002 - X m.). 17 XII 2003 wszczepiono pierwszy na Lubelszczyźnie sztuczny dysk (proteza z tytanu i poliuretanu), w 2008 wprowadzono nowatorską trombolizę dożylną, diagnostykę i jako jedyni w regionie leczenie uszkodzeń osłonek nerwów (2015 - 2, 2021 - 97 zabiegów). W 2015 oddział w audycie diagnostycznym oceniony jako najlepszy w Polsce, w opinii konsultantów krajowych  - jesteście w absolutnie w czołówce Polski.  2015 - 13 lekarzy, w tym 9 specjalistów, dwu z tyt. doktora i 35 pielęgniarek, 39 łóżek, rocznie ok. 1,7 hospitalizacji (600 dotyczy udarów mózgu). 24 V  2022 otwarto powiększony dwukrotnie i zmodernizowany pododdział, teraz z pododdziałem udarowym (21 sal, 39 łóżek, 13 lekarzy i 38 pielęgniarek)  
Okulistyka, od 1998
Pediatryczny, od 21 X 2022 (ordynator Agnieszka Majcher), otwarty w miejsce zamkniętego rok wcześniej oddziału w "starym" szpitalu, w pomieszczeniach d. oddziału neurochirurgii (15 łóżek, 6 lekarzy, 13 pielęgniarek)
Rehabilitacji, od 1999, ob. z Pododdziałem Rehabilitacji Kardiologicznej, (ordynator dr Krzysztof Mataczyński), początkowo 28 łóżek, miesięcznie wykonuje się 12 tys. zabiegów (1999). Od 2013 poza gmachem głównym (34 miejsca). 2014 - 6 lekarzy i 17 pielęgniarek, 34 łóżka. Prowadzi też od 2012 zakład rehabilitacji z Ośrodkiem Pobytu Dziennego. Do 2019 skorzystało z zabiegów 3,5 mln osób.
Urologiczny, od 1997 (ordynator dr Zdzisław Aleksandrowicz, od 2005 dr Krzysztof Gąsiorek), 31  XII 1997 przeprowadzono pierwszą operację (usunięcie kamienia), od 2010 laserowe rozkruszanie kamieni, w 2000 - 650 operacji i zabiegów, również na poziomie klinicznym, w 2001 - 8 lekarzy, w 2014 7 i 17 pielęgniarek 20 łóżek (od początku). Wg "Wprost" oddział wśród "urologii" 20 miejsce w Polsce, w zakresie leczenia kamicy nawet 12-ty, a prostaty 8 miejsce.
Ratunkowy tzw SOR (ordynator prof. dr Krzysztof Marczewski, od 2020 dr Michał Słomian), wcześniej w 1995-2000 była to Wojew. Izba Przyjęć (ordynator Leszek Bez, 6 pielęgniarek, 3 salowe, 4 sanitariuszy) - pierwszego pacjenta przywieziono 2 V, były 3 łóżka, gabinety, a rocznie 40-45 tys. pacjentów. W 2010 doszło do pierwszego w zamojskim pobrania narządów (2), i 2013 i 1016 - 3, 2017 - 5, z tych dwa wielonarządowe. 2014 - 3 lekarzy i 28 pielęgniarek, 13 łóżek.
Kardiochirurgii, od 2001 (ordynator do 2009 dr Tadeusz Gburek, ob. dr Łukasz Tulecki), jedynym w kraju oddział w mieście nie posiadającym kliniki (Kardiologia zamojska).
Onkologii klinicznej, od 30 III 2007 (ordynator dr Teresa Sosnowska), 14 łóżek, po przeprowadzce (przeniesiony w miejsce oddz. rehabilitacji) w 2013 - 33 (3,5 tys. leczonych, 4 tys. jednodniowych hospitalizacji, w poradniach ok. 13 tys. porad). Od 2016 Zamość posiada kompleksowy ośrodek onkologiczny. Wraz z oddziałem współtworzy go - Centrum Diagnostyki i Terapii Onkologicznej "Nu-Med" (44 łóżka, 3 akceleratory), zbud. za szpitalem w 2014-2015 2-piętrowy ośrodek radioterapii (ordynator prof. dr hab. n. med. Iwona Gisterek, ob. dyr. Barbara Nizio), który 1 III 2016 przyjął pierwszych pacjentów, od tej pory pełnoprofilowy ośrodek, drugi w wojew. lubelskim. W 2021 radioterapii poddano 1370 osób (Grupa "Nu-Med" prowadzi jeszcze ośrodki w Katowicach, Elbląg i Tomaszów Maz.). W 2017 przeprowadzono nowatorski zabieg chemoebolizacji wątroby.
Od 1995 czynne jest Centralne Laboratorium Analityczne, w ciągu 10 lat 3,5 mln ok. 150 rodzajów badań, a od 2003 jeden z najnowocześniejszych w kraju Zakład Patomorfologii.