Wraz z powstaniem miasta na jego obszarze znalazła się stara cerkiewka, a skupieni przy niej Rusini przystąpili do unii. W 1606-90 cerkiew miejska należała do prawosławnych (powrócili tu w XIX w. Prawosławie), następnie do unitów. Wielowyznaniowy charakter miasto otrzymało w wyniku nadania przez Jana Zamoyskiego przywilejów dla Greków, Ormian i Żydów. Na trwałe umiejscowiło się tu tylko wyznanie mojżeszowe (Żydzi).
W Zamościu Jak Kazimierz wydał 11 V 1656 akt w obronie "lutrów" - różnowierców, wyjmując z ich grona jako burzycieli spokoju i dalej prześladowanych arian. W Zamościu król zwołując pospolite ruszenie przeciw Szwedom, rad nie rad wysłuchał żalów skarg różnowierców.
Z końcem XVIII w. pojawili się ewangelicy. W 1845 w mieście było 4 duchownych katolickich, 2 unickich, 1 prawosławny i 6 żydowskich. W 3 ćw. XIX w. wśród mieszkańców Zamościa byli też muzułmanie (1860 - 6). W 1935 w bóżnicy 20 Żydów słuchało wykładu baptystów o Piśmie Św.
Od 1926 istnieje w Zamościu Kościół Polskokatolicki. Od l. 30-tych obecni są w Zamościu Badacze Pisma Świętego i Adwentyści Dnia Siódmego, w l. 40 i 50. byli Metodyści, w tym czasie pojawili się również Świadkowie Jehowy.
W 1977 powstał zbór Zjednoczonego Kościoła Ewangelicznego (pastor Jan Pyra), później po rozpadzie ZKE - Kościół Ewangelicznych Chrześcijan (osobne hasło). Z ZKE wyodrębnił także się Kościół Chrześcijan Wiary Ewangelicznej - zbór (pastor Henryk Kowalczuk).
12 III 1984 powołano oddział wojew. Polskiej Rady Ekumenicznej (przew. ks. Z. Krekora, sekretarz ks. J. Łukaszuk, skarbnik pastor J. Pyra), od 1987 oddziałem terenowym. W 1985 odbyło się w Kolegiacie pierwsze w Zamościu spotkanie ekumeniczne z udziałem przedstawicieli obu kościołów katolickich, prawosławnego i ewangelickiego.
W 1990 w Zamościu zarejestrowanych było 5 mniejszości wyznaniowych (wszystkie chrześcijańskie): Kościół Polskokatolicki, Polski Autokefaliczny Kościół Prawosławny, Kościół Adwentystów Dnia Siódmego, oraz: Kościół Chrześcijan Wiary Ewangelickiej (nie istnieje) i Kościół Ewangelicznych Chrześcijan.
W 1992 miał swoich przedstawicieli w Zamościu (jedyny zbór w regionie) popularny gł. na Śląsku Kościół Chrześcijan Dnia Sobotniego. Od 1996 czynny jest Kościół Zielonoświątkowy (pastor prezbiter Władysław Wiglacz, zbór przy ul. Gminna 32, od 2001 ul. Młyńska 27, ob. Ogrodowa 59, Okręg Wschodni). Kościół zorganizował w 2001 charytatywna akcję gwiazdkową. Pod koniec l. 90-tych wśród 7 miast gdzie Bracia Polscy - w Zamościu Bracia Polscy w Imieniu Mesjasza. Od 2004 w Zamościu istnieje zbór Kościoła Ewangelicznego Zgromadzenia Bożego (ul. Promienna) - pastor Leonid Panasyuk i Antero Kaczan (w Polsce jeszcze w Warszawie i Lublinie, kilkaset na świecie a 30 mln wyznawców w Brazylii).
Ok. 1990 są już w Zamościu sympatycy Kryszna, a w 1992 powstała zamojska grupa koreańskiego Zen Kuam Um (Religie Wschodu). Współtwórczynią wspólnoty Baha'i była w 1993 angielska nauczycielka Linda Popi, a rok potem z miejscowymi wyznawcami spotkała się Ewa Bochenek (Wędrujący Nauczyciel Wiary).

 * W 1616 podczas 13-godzinnej dysputy w sprawie arian odbytej w kościele św. Ducha w Lublinie, gronie jej świadków byli z Kapituły Zamojskiej dziekan Mikołaj Kiślicki, kustosz Wawrzyniec Starnigiel, kanonicy Melchior Stefanides, Tomasz Łukaszowic i Erazm Zamoyski, a ze strony Akademii  dziekan Urban Brylski.
!!! W 1927, jak podaje "Ziemia Zamojska" (nr 8) z odczytem wystąpił słynny w całej Polsce mówca, ściągający tłumy ks. Adam Oraczewski (1883-1973) - ma dar sugestii. Trochę dużo miejsca poświęca sobie. chaotyczne poglądy, ale ciekawe. Ksiądz ten jeszcze tego roku wyjechał do Ameryki i w sierpniu ogłosił się Antypapieżem Adamem II.
 * W 1935 w bóżnicy 20 osób narodowości żydowskiej słuchało wykładu baptystów o Piśmie Św.
 * W 1950 (MRN,156) odnotowano w mieście 26 starokatolików, 23 prawosławnych, 11 baptystów i 4 metodystów. W 1996 w Zamościu oprócz prawosławnych, polskokatolików, Świadków Jehowy i adwentystów, odnotowano 1 muzułmanina. mieszkał także 1 Żyd (czł. gminy krakowskiej).