Ur. w Bieżuniu na Mazowszu, kolejnych imion Hieronim, Franciszek. Był synem Michała Zdzisława i Anny z Działyńskich. Kształcił się w Toruniu i Lwowie, następnie w Getyndze, Paryżu i Lipsku oraz w elitarnej szkole rycerskiej Legnicy. Przez 10 lat służył w wojsku saskim (pułkownik). Posiadał dużą wiedzę prawniczą i matematyczną. W 1757 został wojewodą inowrocławskim. Zbliżył się do stronnictwa "Familii", z którego poparciem pełnił urząd marszałka Trybunału Koronnego. W 1764 wygłosił słynną mowę sejmową zawierającą szeroki program reform ustrojowych społecznych i gospodarczych. Tego jeszcze roku król Stanisław August powierzył mu kanclerstwo koronne. Przez trzy lata aktywnie uczestniczył w życiu Rzeczypospolitej. Był bliskim doradcą króla. Przewodniczył powstałej Komisji Menniczej, zorganizował Komisję Dobrego Porządku. Utworzył pierwszą w kraju spółkę przemysłową (wyroby wełniane). Jako pierwszy w Polsce zamienił w swych dobrach pańszczyznę na czynsze (1765). Śmiałym i rozległym planom naprawy kraju stanęła na przeszkodzie konfederacja barska. Na znak sprzeciwu wobec naruszaniu suwerenności państwa złożył w 1767 pieczęć kanclerską i usunął się z życia politycznego. Pozostał jednak czołową postacią Rzeczypospolitej.
Brał udział w pracach Komisji Edukacji Narodowej. Na prośbę króla zajął się także opracowaniem zbioru praw sądowych, znanego jako Kodeks Zamoyskiego, którym jeszcze raz wystąpił z reformami politycznymi i społecznymi (druk w 1874). Gdy Sejm w 1780 odrzucił zbiór praw jako zbyt radykalny (m.in. z uwagi na poruszenie sprawy chłopskiej, intryga nuncjusza i ambasadora eosyjskiego), odebrał to jako osobistą klęskę i mimo proponowanej najwyższej godności senatorskiej (kasztelania krakowska), nie wziął już nawet udziału w pracach Sejmu Czteroletniego. W 1758 odznaczony orderem Orła Białego.
W 1769 poślubił Konstancję Czartoryską (wdowa po bratanku Klemensie), a w 4 lata później przeprowadził się z Magnuszewa do Zamościa (wcześniej mieszkał w Bieżuniu). Doszło do porozumienia pomiędzy braćmi i bezpotomny Jan Jakub w 1778 oddał mu ordynację. W trosce o jej całość wyjednał u rządu austriackiego potwierdzenie statutu. Otrzymał też przywilej cesarski na tytuł hrabiowski (1780), wywołując nieprzychylne sobie komentarze. W odpowiedzi ofiarował na potrzeby kraju 200 tys. zł. Po latach zaniedbań zajął się sprawami administracji ordynackiej, m.in. wprowadzając w miasteczkach i wsiach samorządy. Osiedlił 90 rodzin niemieckich. W Akademii Zamojskiej zaprowadził nowe katedry. Skutecznie wstawił się za skasowaną Kolegiatą i klasztorem franciszkanów. W sprawach miasta interweniował we Lwowie. W Zamościu podejmował cesarza Józefa II. Posiadał bogaty księgozbiór prawniczo-historyczny. Dwór jego był przystojny lecz skromny, nie było galonów na liberii.
Pod koniec życia ciężar interesów i gospodarki wzięła na siebie energiczna żona, którą darzył pełnym zaufaniem. On sam wybrał sobie spokojne i niekłopotliwe życie mędrca i filozofa. Jako człowiek niezwykłej prawowitości, cieszył się powszechną sympatią. Wzrostu był niewielkiego miernej i silnej postawy, twarzy poważnej powierzchownie surowej, zdobionej peruką z lokami. Pogodny, uprzejmy, dowcipny, lubił muzykę i sam ponoć grał na skrzypcach. Czytał bez okularów. Grywał z synami w piłkę i wolanta. Codziennie o wschodzie słońca wychodził ze służącym na przechadzkę za miasto ze swym ulubionym białym wyżłem. Po drodze napotykanym ubogim rozdawał srebrne monety. Przed śmiercią podróżował jeszcze z żoną do Włoch. Zm. w Zamościu.
Miał 7-ro dzieci: Jana (zm. w dzieciństwie), Aleksandra Augusta, Stanisława Kostkę, Michała (zm. w dz.), Andrzeja (zm. w dz.), Annę i Mariannę (zm. w dz.). Istnieje bogata literatura na temat jego działalności publicznej i koncepcji reformatorskich. Powstała jego biografia (R. Orłowski Między obowiązkiem obywatelskim a interesem własnym, Lublin 1974). Zachowało się kilka portretów, m.in. w zamojskim muzeum (mal. Franciszek Lampi). Znalazł się na słynnym obrazie Konstytucja 3 Maja Matejki. W 1997 medal z jego podobizną wydano w Kutnie (Właściciel i budowniczy Kutna 1742-1775).